RFpeptides: Derin Öğrenmeyle Protein Bağlayıcı Makrosiklik Peptit Tasarımı

Araştırmacılar, RoseTTAFold2 ve RFdiffusion mimarilerini döngüsel göreli konum kodlaması ile genişleterek RFpeptides adlı yeni bir hesaplamalı tasarım hattı geliştirdi. Bu yöntem, protein hedeflerine bağlanabilen makrosiklik peptitlerin sıfırdan (de novo) tasarlanmasını mümkün kılıyor.

Makrosiklik peptitler, küçük moleküllü ilaçlarla büyük biyolojik ilaçlar arasında bir köprü oluşturuyor; hücre zarından geçebilme ve zorlu protein hedeflerine bağlanabilme potansiyeli taşıyorlar. Ancak geleneksel doğal ürün keşfi ve yüksek verimli tarama yöntemleri; sentez zorlukları, düşük kararlılık ve sınırlı optimizasyon kapasitesi gibi engellerle karşılaşıyordu. Önceki fizik tabanlı tasarım yöntemleri de yalnızca zayıf bağlanma afiniteleri elde edebiliyor ve deneysel yapılarla tasarım modelleri arasında tutarsızlıklar gösterebiliyordu.

Ekip, RFdiffusion'ın protein tasarımındaki başarısını makrosikliklere taşımak için döngüsel konum kodlamasını sisteme entegre etti. Test sonuçları, 48.000 üretilen omurga içinden binlerce yapısal olarak benzersiz 10 ve 12 kalıntılı makrosiklik peptit omurgası elde edildiğini; phi-psi açı dağılımlarının doğal protein yapılarına benzer şekilde davrandığını gösterdi. Bu, üretilen yapıların ekstra d-amino asit kararlılaştırmasına ihtiyaç duymadığı anlamına geliyor.

Yöntemin mühendislik açısından önemi; RFdiffusion'ın mevcut epitop hedefleme ve motif iskelet oluşturma gibi işlevlerinden doğrudan yararlanabilmesi ve RFdiffusion All-Atom gibi gelecekteki ağlara kolayca taşınabilir olmasıdır. Bu da nükleik asit ve iyon gibi peptit dışı molekülleri içeren daha karmaşık tasarım hesaplamalarının önünü açıyor.